Se trata de  un medicamento que cientos de hombres llevan siglos sin descubrir hasta ahora. Foto cortesía de Ciencia Cuba

 

 

 

 

 

Lázaro David Najarro Pujol

Corresponsal  en Cuba

Primicia

 

«Nadie había logrado controlar las manifestaciones clínicas del uso del Factor de Crecimiento Epidérmico Humano por vía parenteral. El medicamento cubano tiene un arraigo, antecedentes científico no solamente cubano. Si ustedes lo prefieren hasta anglosajones. No puedo pasar por alto que aquí en Cuba se ha trabajado bastante. Cuando nosotros invitamos en el 2003 ala persona que descubre el Factor de Crecimiento Epidérmico comentó a la DoctoraSoniaNegrín: Yo vine aquí porque soy consciente del trabajo que han hecho ustedes los cubanos con el Factor de Crecimiento Epidérmico. Sin temor a equivocarme esta es la Institución (Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología de la Habana), que más investigación ha realizado en el mundo con el factor de crecimiento».

Doctor Jorge Berlanga.

 

Aplicación a un paciente de la vucuna cubana. Foto cortesía blog Cuqui Salud

Cuando nos encontramos por primera vez con el doctor Jorge Berlanga percibimos que es un  hombre de una sencillez y una modestia sin límites. Ha dedicado toda su vida a la búsqueda de un medicamento que cientos de hombres llevan siglos sin descubrir hasta ahora.

«Yo comencé en el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología deLa Habanael 1 de septiembre de 1991. El único antecedente que yo tenía de conocimiento se que existía el Factor de Crecimiento Epidérmico Humano Recombinante fue un artículo  que se había publicado precisamente hacia dos años atrás, en 1989.

«Estando una tarde en la biblioteca del Centro de Información de Ciencias Médicas de la ciudad de Bayamo, mi ciudad natal, de casualidad tomo la revista y me dedico a revisarla y  me llamó la atención un articulo que estaba basado en la aplicación del factor de crecimiento para acelerar la reepitelización de zonas donantes tomadas del paciente quemado. Esa fue la primera vez que tuve conocimiento de la existencia del factor de crecimiento epidérmico.

«Hubo otro trabajo que a mí me marcó mucho en el campo de la cicatrización y fue también por esa época. Se trataba de la primera vez que se usó  un fragmento de piel humana en un hospital de EEUU (….) en dos niños de unos seis años que se habían quemado con pintura de avión y lo llevaron al hospital. De la axila (tenía 90 por ciento de la superficie corporal quemada), se tomo una biopsia, la cual se expandió en el laboratorio y se logró un metro cuadrado de epidermis  para cubrir a esos niños.

«Ese resultado me marcó mucho: dos años después, cuando entré al centro, el Dr. Pedro López me preguntó:

—¿Tú has oído hablar del Factor de Crecimiento Epidérmico Humano?

«Yo le dije que sí.

—Bueno, es ese va a hacer tu trabajo.

«La cicatrización en aquellos dos niños quemados realmente me marcó mucho. Años después uno de los médicos que trató a esos niños, fue mi profesor en Canadá.

«Pedro López me asignó la tarea de trabajar en la determinación de la dosis efectiva del Factor de Crecimiento Epidérmico Humano, formulado en una crema, en animales de laboratorio, que se llama Hebermin. Era una especie de evaluación de respuestas farmacológicas a la administración tópica del factor. Eso fue entre el año 1991-93. Nos pasamos como dos años trabajando en la determinación del efecto cicatrizante en modelos de animales, tanto de quemaduras como de úlceras controladas, úlceras de espesor total. Después de eso ya en el 94 nosotros comenzamos en nuestro grupo un programa de investigación, un proyecto que se llamaba EGF  parenteral, un polipéptido ancestral. En el orden personal tenía mucha curiosidad para saber qué sucedía  cuando uno inyectaba  a un animal Factor de Crecimiento Epidérmico Humano, porque hasta ese punto todo lo que se había hecho era tópico en forma de crema.

Heberprot-P es un oro blanco, el petróleo cubano de salud.

«La primera precondición era: Necesitamos un modelo de daños, un modelo patológico para evaluar la ventana, para dar una ventana de oportunidad terapéutica. Es decir abrir una ventana de oportunidad farmacológica. El primer modelo que abordamos fue seccionar el nervio ciático, es decir una ciatomía en las ratas. Ese nervio es muy importante para la extremidad porque tiene fibras sensitivas motoras y autonómicas.

«Venía con la idea  de ver hasta dónde la administración  del Factor de Crecimiento Epidérmico era capaz o podía ser útil en aquellas personas que por cirugía ecológica  tenía lesiones en el nervio facial y quedaban con algún nivel de  asimetría o parálisis facial, y si el nervio facial se podía  restaurar por  infiltración o por lo que fuera. Y sucedió. Nosotros comenzamos a trabajar en el 94 en ese modelo experimental.

«También por esos días se había publicado que células Chuang que envuelven los nervios periféricos  productoras de mielinas tenían receptores  para el Factor de Crecimiento Epidérmico. Sobre esa racionalidad dijimos: si inyectamos Factor de Crecimiento Epidérmico Humano en la zona del daño algo tiene que suceder. La hipótesis era acelerar regeneración del nervio. Esa fue la hipótesis experimental.

«Estuvimos desde el 94 y hasta algo del 1996. Lo que sí no teníamos previsto, ni lo habíamos calculado era que (por ley biológica) cuando se corta la nerviación  en la extremidad comienzan a aparecer los llamados cambios tróficos cutáneos. Es decir los dedos empiezan a estar cianóticos, se necrosan, mueren, se caen y comienzan a aparecer las ulceras en la planta del pie de la rata. Así mismo sucedió. Lo que sucedió fue los animales que nosotros le inyectábamos  el Factor de Crecimiento Epidérmico, a la altura del daño del nervio, donde habíamos cortado el nervio, demoraban hasta 14 días en tener pérdida de dedos. Aparecía ulcera y caída del pelo de la extremidad.  El primer indicador que a nosotros nos llamó la atención era que cuando manipulábamos  la rata, que recibía el control que no estaba medicado, el pelo de la extremidad se la caía con facilidad, mientras que aquella que recibía el Factor de Crecimiento Epidérmico, el pelo no se le caía. Eso fue algo alentador para comenzar.

«Después nos percatamos que ciertamente en la medida que los días iban pasando (4, 5, 7 días…), y todavía había un grupo de animales que no tiene ulcera; un grupo de animales que aunque tiene los dedos cianóticos,  está viable, no se ha necrozado, no se ha caído los dedos.  Eso le repetimos tres veces y en las tres veces sucedió lo mismo. Se obtuvieron dos publicaciones. Una en una revista mexicana de  farmacología y la otra en la revista nuestra de biotecnología aplicada.

Heberprot-P en la foto el Dr Fernandez Montequin foto cortesía mbñpg Cuqui Salud

 

«Se publicaron esos dos artículos. A mitad de uno de esos experimentos fui a una beca en el Laboratorio de Cirugía Plástica y Cicatrización de una unidad de quemados del Hospital Universitario de Alberta, en Edmonton. El doctor López me envió a ese centro y estuve parte de 1994 y 95 allí. Para mi fue un reto, no tanto por el idioma, sino por la diferencia de cultura, de forma de ver la vida, que me costó mucho trabajo afrontar un conjunto de desafíos para sacar adelante los experimentos. Llevaba tres experimentos a la vez: Células en cultivos de un niño con queloides, evaluando el efecto del interferón en la transcripción de genes de colash; Experimentos en cerdos, analizando  sulfadiazina de serie en quemaduras, y La evaluación del efecto de cámara Hiperbática en ratones quemados.

«Fue útil para aprender, para ocuparme. A mi regreso el programa de investigación de EGF parenteral continuaba. Como ya había aprendido a manejar cerdos heridos y quemados en el hospital de Canadá, pues con el apoyo de numerosos compañeros aquí, compramos unos cerdos de una raza que incluso su piel se utiliza para obtener apósitos biológicos en pacientes con quemaduras, comenzamos a desarrollar estudios de eficacia de la aplicación tópica de del Factor de Crecimiento. Siempre tuvimos la duda o la inquietud de que la farmacología de la inyección del Factor de Crecimiento Epidérmico Humano era diferente a la farmacología de la administración tópica. Había tenido comunicación con alguien en ese laboratorio en Canadá que me había hecho ver que la aplicación de sustancia tópicas sobre las heridas era un absurdo, porque en realidad tenía que penetrar la costra de fibrina, que es lo que se llama la postilla, llegar al fondo de la herida y llamar a las células que están en el fondo a que suban. Es decir el mecanismo de cicatrización es de interior a exterior. Para mi fue interesante escuchar aquella conversación.

«Nosotros comenzamos a evaluar conformaciones y composiciones tópicas sobre heridas controladas en cerdos y demostramos que al colectar la plasmorrea, el exudado no contaminado, no infectado de esas heridas, encubarlo con Factor de Crecimiento Epidérmico Humano en condiciones de laboratorio observábamos que había degradación del factor. Esto lo publicamos también, eran de heridas agudas. Las publicaciones que existían hasta ese momento por diferentes grupos de estadounidenses y australianos era que la herida crónica  si segrega proteasas, enzimas, sustancias químicas que destruyen los factores de crecimiento y los receptores. Esto se desarrolló aquí en el Centro de ingeniería genética y Biotecnología deLa Habana, con el apoyo del ingeniero químico Osvaldo Reyes, que hoy está vinculado al Proyecto del Heberprot-P, quien me ayudó en la generación de un substrato que simulaba el Factor de Crecimiento Epidérmico Humano. Con su maestría química  fue demostrada. Ese experimento lo publicamos también.

Jorge Berlanga Acosta

«Gracias a esos resultados pudimos demostrar que se podía aplicar por vía tópicas y más cuando se analiza la estructura química del Factor de Crecimiento Epidérmico, porque la estructura química la componen aminoácidos que están unidos por puentes que son degradables, que son partibles por  esas enzimas, por esas proteasas.

«Nosotros desarrollamos un bastos programa por todos esos años 1996-1999. Algunos de esos sistemas experimentales fueron muy importantes, pues fueron sistema que nosotros sometíamos a los órganos internos de los animales isquemias, que es supresión brusca del ritmo sanguíneo arterial. Primero hacíamos un acondicionamiento pre-farmacológico. Inyectábamos a la rata Factor de Crecimiento Epidémico. Pasado 30 minutos abordabamos la arteria del riñón o del hígado y evaluábamos la viabilidad del órgano que había sido tratado.

«Todos los experimentos fueron exitosos y confirmaron el efecto del rescate del Factor de Crecimiento Epidérmico, que ya lo habíamos visto en la extremidades nervadas. Ese experimento con el del nervio ciático de la rata fue la primera demostración del efecto citoprotector del Factor de Crecimiento Epidérmico Humano inyectable, pero queda fuera de la mucosa gástrica. Hasta el año 1994 todas las publicaciones que existían del efecto   citoprotector del EGF estaba más referido a la prevención de ulceras en ratas. Es un modelo farmacológico muy común en la literatura internacional. Realizábamos los experimentos en isquemia renal, hepática  e isquemia  intestinal. Este último lo publicamos en una revista de primer nivel que es la revista Norteamericana de  Patología.

«Tuve la suerte de estar en una beca en Inglaterra. En el laboratorio donde estuve, que era adjunto ala Unidadde Patología  Imperial de Investigaciones del Cáncer. La persona que lo dirigía estaba muy enfocada a la cicatrización de ulceras en el colon, o colitis ulcerativas se llama la enfermedad en el humano.

«Para nosotros fue también importante porque el trabajo que a mí me tocó desarrollar. Llevé el factor cubano. Todos los experimentos se efectuaron con el Factor de Crecimiento Cubano hasta llegar al ensayo clínico, con el cual se trataron pacientes británicos  en el 2002-2003. Cuba tiene una suerte de aval internacional de la eficacia del producto cubano hecho en la planta de Producción del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología deLa Habana.

«Antes de inyectarlo en condiciones de lo que es hoy el Heberprot-P nosotros lo habíamos aplicado en dos enfermedades en Inglaterra: en niños con Enterocolitis Necrotizante , en prematuros y en pacientes adultos con colitis ulcerativa. En los dos casos existieron evidencias, uno de ellos se publicó en una revista de primer nivel.

«En ese laboratorio donde se trabajaba la base celular de la colitis, el experimento que a nosotros nos correspondió evaluar el efecto de la inyección del Factor de Crecimiento Epidérmico Humano sobre las células madres del cristal del intestino, que favorece la generación del intestino.

«El trabajo terminó en una publicación en una revista de primer nivel y se estableció como una especie de cinética de la división del cristal de la célula dentro del intestino cuando recibe Factor de Crecimiento Epidérmico Humano. Sorprendentemente a las cuatro horas de aplicada una única inyección había células del intestino con bastadores de proliferación, es decir que es un factor mitodonico potente.

«En el año 2001 ocurre una situación feliz, promovida por  el director del centro nuestro, el doctor Luis Herrera, que nos convoca a  pensar en algo revolucionario, de enfocar de manera formulada el concepto del uso de clínico del Factor de Crecimiento Epidérmico. Con todos los antecedentes que ya  habíamos acumulado por más de 10 años,  en modelos experimentales. Le  propuse al profesor Montequín.

«–Vamos a hacer lo mismo que hicimos en las ratas. Vamos a inyectar dentro de la lesión. Por dos razones, una porque tenemos la evidencia de que hay que se rescatar los tejidos; y segundo porque si la aplicamos tópico se va a degradar.

«Esa fue la esencia. Y en ese momento el profesor Montequín, que era en ese momento el Director del Instituto de Angiología y Cirugía Vascular desempeñó un papel extraordinario, porque creyó en los resultados nuestros, puso las salas a nuestra disposición y se ocupó desde el primer momento del tratamiento y evolución clínica de los pacientes, asumiendo la responsabilidad del tratamiento que lo mismo podría ser compasivo o podía ser un ensayo clínico.

«Una mañana de marzo de 2001, comenzamos todo cuando le llevamos al profesor Montequín 120 bulbos del Factor de Crecimiento, en un bolso térmico azul. Lo recuerdo como si fuera ahora mismo. A la semana me envió un correo que decía: “Ven por aquí”.

Cuando fui a la sala ya evidentemente el nivel de entusiasmo era extraordinario y desbordante con él  y un grupo de médicos.

«Haciendo gala de un marcado intrusismo profesional me vinculo a la sala a observar y a seguir los casos. Para mi fue maravilloso en el sentido de que  fue una especie de validación de años de trabajo de la confirmación de las investigaciones hechas en animales y la reivindicación de  centenas de ratas, ratones y cerdos que ulceramos, herimos y quemamos durante años de trabajo para comprobar la efectividad o no de los estudios. Se trabajaron en el 2001 y 2002 con 14 pacientes. De ellos siete que terminaron el tratamiento se le rescató de la amputación. Se trabajó desde un principio con lesiones  terminales, precisamente porque eran personas que se iban a amputar, la extremidad que conservaba y que estaba en riesgo de perder. Se les planteó: “Miré existe esta posibilidad, Si ustedes están de acuerdo. Este es un medicamento consumado, pero abre una ventana de oportunidad para ustedes. Es una luz al final del túnel. Ustedes saben que la lesión que tienen es de alto riesgo para ser amputada…

«Muchos tenían ya el turno quirúrgico para la amputación y así comenzó el programa de aplicación del Heberprot-P. Todo eso dio pie a que dado a un esfuerzo extraordinario de las dos instituciones que trabajamos como dos gemelos en el estudio.

«El siguiente año tratamos 15 pacientes y el resultado también se reitera. Ya el centro venía trabajando en la formulación de lo que es hoy el Heberprot-P. Es una formulación muy estable, una formulación liofilizada en un bulbo que se infiltra dentro de la úlcera. Después no dimos cuenta que cuando se caracteriza las células que están dentro del tejido de granulación de esa persona se puede dividir la longitud o la profundidad del tejido de granulación en tres extractos y nos dimos cuenta por algunos marcadores moleculares en el laboratorio que las células que más responden son las que están en el fondo. Así que había razón cuando tuvimos la intuición si se quiere o la hipótesis de inyectar dentro del fondo y en el borde de la lesión.

«Después nosotros comenzamos aquí en el centro el ensayo fase dos  la prueba piloto en el año2001. Afinales de ese año el director del centro nos exhortó a escribir la patente, cuando el Factor de Crecimiento Epidérmico Humano hacia 40 años se había descubierto y había sido el que más se había investigado en cicatrización a nivel internacional. Imaginase usted escribir una patente diciendo que puede utilizarse para cicatrizar úlcera de pie diabético y reducir las amputación era casi una utopía. El director nos dio palabras de aliento y desde el 2005 está concedida la patente en EE.UU.; en el 2006, en países dela UniónEuropeay así progresivamente en otras naciones. Puedo decir con orgullo que Cuba tiene la propiedad intelectual de esa formulación y del método de inyectar la herida por dentro, de infiltrar la herida.

«En el 2006 llega a incluirse en el cuadro básico del medicamento. Como investigador he disfrutado que muchas personas en el mundo se hayan beneficiado. He tenido la suerte de trabajar con extraordinarios y valiosos compañeros. Me siento moralmente endeudado con muchos compañeros, entre ellos con el líder general del producto, el doctor Ernesto López, quien ha estimulado que el medicamento llegue a todos los rincones de Cuba y fuera de Cuba. «Ha sido el artífice de que ese bulbo llegue a la cama del enfermo donde quiera que esté.  Usted puede proponer una hipótesis muy brillante y puede ser que funciones, pero también que no funcione. Cuando se empieza un experimento se hace sobre una hipótesis, que es solo una sospecha. Se comienza con un 50 por ciento de probabilidades de certeza y de no certeza. Se necesita ajustar toda una serie de variables, todas las que sean externas y controlables, de lo más posible de homogeneidad, para que no haya una variable que interfiera. A veces se repite y el resultado no es el esperado.

Heberprot-p se convierte en tratamiento idóneo para Pie Diabético

 

 

«La única divisa que tiene un investigador es que su trabajo se traduzca en  beneficio social. Recuerdo la primera persona que cicatrizó con el tratamiento. Ocurrió en el mes de junio de 2001, en la antigua Sala Mariana Grajales del Instituto de Angiología. Se trata de una señora muy humilde, una persona de la tercera o la cuarta década de la vida: una diabética con una retinopatía enorme. Procedía del Cobre, en la provincia de Santiago de Cuba. Para mi fue una satisfacción extraordinaria cuando esa señora se fue de alta, ver la humildad de aquella familia que reconocía y agradecía.

«Detrás de todos estos logros existe una voluntad política extraordinaria. Esa señora en un país del primer mundo no hubiera ni llegado a un Instituto. Esa señora en términos conceptuales, con el nivel de humildad, de sencillez de aquella familia, no tuviera acceso, categóricamente esa señora se hubiera amputado, nefasto y probablemente en el más paupérrima de las instituciones con un mínimo nivel de seguro. Desde que comenzóla Revoluciónla primera campaña fue la vacuna antipolio, una enfermedad devastadora en los años 1960. Estaba en el programa del Moncada de Fidel Castro, acabar con las enfermedades y la insalubridad.

Vamos a partir que si bien el instituto pueda tener limitaciones tecnológicas, en término del intangible, del hombre, del conocimiento humano, allí hay gente muy bien preparada, y valiosísimos en la especialidad. A veces entre más limitaciones tiene el humano, desde el punto de vista tecnológico, en este caso los médicos, más se crecen para ofrecer una respuesta al paciente. Cualquiera de estos compañeros teniendo los recursos y la tecnología que existe en un país desarrollado, yo quisiera ver la eficacia terapéutica que tendrían como médicos.

Puede ser que en cualquier otra tierra u otro país no me ocurriera inspirado para crear el Heberprot-P.

«La hipótesis tiene un ingrediente intuitivo. Ese es el arte y la magia de la investigación científica, aun cuando usted se base en el método científico para la interpretación del resultado, que esa si es muy objetiva. Una cosa es la creación de la hipótesis y  otra es la interpretación objetiva, fría, pragmática y científica de lo que usted ha obtenido.

Yo estando en Canadá e Inglaterra soñaba con el río Bayamo; calcula el arraigo que tengo con mi pueblo. Probablemente en otro lugar, bajo otro cielo, jamás  se me hubiera ocurrido inyectarle la herida.

«El Heberprot-P es un oro blanco, una pastillita liofilizada dentro de un bulbo es nuestro  petróleo cubano de salud, desde el punto de vista de su beneficio social, porque ha rescatado de la amputación a muchas personas. Se está haciendo el estudio serio, epidemiológico, y estadístico, de todos los casos. Estamos seguros que vamos a decidir significativamente en índices de amputación, tanto en Cuba, como en otros países. Ya se ha demostrado en Venezuela.

«Yo soñaba con estar en el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, viviendo en Bayamo. Había leído el artículo, el primer trabajo de uso clínico tópico del Factor de Crecimiento Epidérmico en la historia, de Gregory Braun.

«Al principio, es lógico, el proyecto tuvo detractores. Pero recibió mucho más aliento que desaliento. Todo lo nuevo, lo que establece un cambio y lo que surge, por excelente, por pulido, por perfecto, va a tener detractores. Además en medicina no existen las tablas mágicas. Existe el escéptico, el incrédulo, el falto de fe, el cansado y el envidioso…El humano es una mezcla muy compleja, todos tenemos genes, más reprimido, menos reprimido, pero existe de todo. Rememoro la respuesta que dijo Sancho Panza a Don Quijote: Los perros ladran porque estamos cabalgando».

 

 

 

Aplicación a un paciente de la vucuna cubana. Foto cortesía blog Cuqui Salud.

 

El Heberprot-P es un oro blanco, el petróleo cubano de salud.

 

Foto cortesía de Ciencia Cuba.

 

Heberprot-P en la foto el Dr Fernández Montequin foto cortesía mbñpg Cuqui Salud.

 

Heberprot-p se convierte en tratamiento idóneo para Pie Diabético.

 

Jorge Berlanga Acosta.